3 Objetivos para el manejo de Linfomas Indolentes
¿Qué decirle a un paciente al momento del diagnóstico de un linfoma indolente? ¿Cómo analizar la compleja relación entre el comportamiento asintomático y la potencial letalidad? ¿Cómo imaginar en conjunto los posibles escenarios a medida que pasan los años? No es tan simple este diagnóstico y, en mi opinión, menos simple aún es la manera de comunicar todas estas implicancias a quien lo padece. Aquí comparto 3 objetivos que intento presentar a los pacientes respecto del proceso que determina un diagnóstico de linfoma indolente.
Poco antes de la llegada del COVID-19 conocí a un paciente que su historia clínica me marcó. Este paciente era un hombre de 67 años y en diciembre de 2019 consultó por un síndrome anémico y esplenomegalia masiva. El diagnóstico fue de un linfoma marginal esplénico. Él vivía muy lejos, pero decidió tratarse en Santiago, viajando entre ciclos de quimioterapia. Considerando este aspecto decidí tratarlo con un esquema de baja intensidad: R-CVP. Previo al cuarto ciclo se cerraron los viajes interregionales y el desconcierto del qué hacer motivó que tomara la decisión de suspender la terapia. Se hizo un scanner que mostraba una muy marcada resolución de la esplenomegalia (24cm a 14cm), con hemograma normal y ausencia de síntomas. Nos quedamos tranquilos. Pasada la primera ola definimos iniciar mantenimiento con Rituximab, especialmente porque no se habían completado los ciclos de la inducción. En julio de 2021 recayó con esplenomegalia masiva y enfermedad nodal generalizada, que una biopsia confirmó la recaída del mismo fenotipo. En el PET-CT tenía un SUVmax <10 y el Ki67 era <10%. Recibió Bendamustina y Obinutuzumab, logrando una respuesta transitoria y durante el cuarto ciclo tuvo una transformación a un linfoma agresivo y falleció por esta causa.
Recuerdo que previo al desenlace final el paciente me preguntó: “Doctor, ¿no me dijo Usted que esta enfermedad era crónica y asintomática? ¿No me dijo que yo no iba a fallecer de esta enfermedad?
Evidentemente me dolió en el alma. Él tenía toda la razón. Mi explicación, en su momento, había sido de que estuviera tranquilo y que de esta causa no debía morirse. No me da la memoria para recordar mis palabras exactas, pero suelo usar el condicional “debería”. Me di cuenta entonces que no fue suficiente el uso del tiempo condicional. El mensaje no había sido entregado de la manera apropiada. Teníamos, médico y paciente, expectativas disonantes. Y en el momento que más importaba, esa distancia rompió la confianza.
1. Definir el tiempo (esperado) a próxima terapia (TTNLT)
Hay múltiples formas para evaluar la eficacia de una terapia, evaluación que determina una toma de decisión a tratar a un paciente con una terapia por sobre otras alternativas.
Pocas dudas hay respecto de que la principal evaluación es la estimación del impacto de “X” terapia en la duración total (medida en meses o años) de la vida de un paciente (sobrevida global; OS). Sin embargo, en linfomas indolentes este desenlace es muy difícil de medir. Las posibles diferencias entre terapias “X” e “Y” pudieran visualizarse recién 5 o 10 años posterior a la intervención. En ese tiempo, son muchos los desafíos que ensucian el resultado. Uno importante es que el sponsor del ensayo clínico debe ser capaz de sostener económicamente las evaluaciones e intervenciones médicas, siendo evidente que cada año que pasa lo hace más y más caro (costo que se muchas veces se incorpora en el precio final del fármaco innovador). Otro desafío relevante es el advenimiento de terapias de alta efectividad en líneas posteriores, que finalmente prolongan la sobrevida y retrasan los eventos para medir y comparar. De ahí que cada vez estamos más acostumbrados a medir outcomes intermedios, que entreguen información crítica de la manera más precoz posible.
Uno de los outcomes que me parecen más relevantes es el tiempo a la próxima terapia anti-linfoma (“time to next anti-lymphoma treatment; TTNLT). Este concepto entrega muchísima información y, además, se enfoca directamente en las expectativas de un paciente. Cada vez lo uso más al momento de tener la conversación con los pacientes, para que podamos definir juntos las prioridades.
El TTNLT le dice concretamente al paciente cuánto es el tiempo esperado que pasará antes de ser necesaria una segunda terapia. Este outcome es más informativo que el porcentaje de respuesta (p.ej.: 80 vs 90%) o la sobrevida libre de progresión (p.ej.: 65% vs 74% a 3 años; mediana de progresión de 6 vs 8 años). Lógicamente que estos resultados sí también son informativos, pero son algo más complejos de aterrizar. Un paciente con linfoma indolente que logra un respuesta parcial o progresa, no necesariamente ya requiere tratamiento. Tal como ocurre al diagnóstico, donde podemos observar sin tratar, sin afectar la sobrevida global y favoreciendo calidad de vida y ahorro.
En el caso de linfoma folicular en primera línea, por ejemplo, el estudio PRIMA es muy útil en este aspecto. Este estudió evaluó el beneficio de usar mantenimiento con Rituximab por 2 años versus no hacerlo. A 10 años de seguimiento, el grupo de pacientes que no recibió mantenimiento requirió una siguiente terapia 6 años después, mientras que el grupo que sí lo recibió tuvo un segundo tratamiento después de los 10 años (Figura 1). Ambos grupos no tienen cambios en OS. Luego, el ensayo GALLIUM comparó Obinutuzumab versus Rituximab, desde inducción hasta mantenimiento. En su reporte de seguimiento más reciente a 7 años un 35% de tratados con Rituximab ha requerido una segunda terapia, mientras que con Obinutuzumab un 25% (HR 0,71; 0,58–0,87; Figura 2). Tampoco hay diferencias en OS. Finalmente, el estudio BRIGHT en su reporte a 5 años de seguimiento demostró que 25% de pacientes tratados con Bendamustina requirieron una segunda línea a 5 años, mientras que con RCHOP/RCVP fue de un 39% (HR 0,57; 0,41–0,81; Figura 3). Este último debe interpretarse con cautela, ya que incluyó histologías amplias (>30% NO foliculares) y claramente RCHOP no es equivalente a RCVP. Y claro, tampoco hay diferencias en OS.
Por lo tanto, tener los datos a mano y compartirlos con el paciente, caso a caso, me parece la mejor estrategia para definir cómo iniciar el proceso de tratamiento. Me ha tocado que hay pacientes que prefieren estar lo menos posible en contacto con la clínica y suelen elegir un tratamiento lo más acotado posible, asumiendo que el siguiente tratamiento llegará antes (p.ej.: Rituximab monoterapia o Benda/RCHOP sin mantenimiento). También me ha tocado lo contrario, donde me piden tratar de evitar o prolongar a toda costa el tiempo a una recaída y a una siguiente terapia.
En síntesis, el primer objetivo que uso para pacientes con un linfoma indolente es comunicar los TTNLT (habitualmente les escribo una tabla simple en la consulta).
2. Establecer el Hito: progresión a 2 años (POD24)
Me parece que el segundo objetivo en orden de relevancia es comunicarle a los pacientes el impacto de la progresión de la enfermedad a 2 años: el ya famoso y establecido POD24.
La progresión en los primeros 2 años desde el inicio de la terapia de primera línea es el principal predictor de sobrevida. Además, es nuevamente muy informativo para los pacientes. En el reporte original de Carla Casulo y colaboradores del estudio LymphoCare, los pacientes que tuvieron progresión o recaída antes de 2 años de tratamiento con RCHOP (20% del total) tuvieron una mortalidad del 50% a 5 años de la progresión o 7 años de inicio de tratamiento. En comparación, aquellos que no progresaron en esos 2 años (80% de todos los pacientes tratados), la mortalidad a 5 años fue de un 10% (Figura 4).
Este pronóstico fue recientemente validado por el mismo grupo en una cohorte de >5.000 pacientes (FLASH) de 13 ensayos clínicos (Figura 5). Este estudio agrega muchísima información valiosa! Por ejemplo, pacientes con mantenimiento tuvieron menos riesgo de POD24, apoyando el beneficio de este en primera línea (esp. en FLIPI >2 o b2mg >3mg/dL). Otro aspecto es que pacientes tratados con Rituximab en monoterapia en un 42% demostraron progresión a 2 años (lo que agrega información al TTNLT). Ojo que este grupo es notablemente minoritario (249 pacientes entre 5.225) y está compuesto esencialmente por pacientes de bajo riesgo.
Por último, el GELTAMO evaluó este marcador pronóstico en su cohorte de pacientes, pero ajustado en punto de corte a 30 meses (definido como CR30). Esto considerando los 6 meses de tratamiento habitual más los 24 meses de mantenimiento, como práctica más habitual. Me gusta más, debo decirlo. Pacientes que a los 30 meses se mantienen en remisión completa por PET-CT tienen sobrevida igual a la de la población general! (Figura 6). Relativizar la sobrevida a la población general, en mi opinión, es enormemente informativo para el paciente individual.
Entonces, el segundo objetivo es mostrarle al paciente que existe un riesgo de aproximadamente 20% de progresar a 2 años. Este hito se evaluará con un PET-CT 24 o 30 meses (yo lo hago a los 30 meses) y tiene el impacto de que dará tranquilidad a la mayoría de pacientes que no progresará y apoyará un seguimiento de la enfermedad similar a una enfermedad crónica. En contraste, pone sobre la mesa la alerta de un 50% aproximado de riesgo de fallecer en quienes sí progresan.
3. Discutir las causas de muerte
Volviendo al caso de mi paciente, este tema fue evadido en nuestra conversación. Mi responsabilidad era ponerlo sobre la mesa desde el diagnóstico. Y es que un grupo de pacientes con linfomas indolentes sí fallecerá por culpa de la enfermedad.
En linfoma folicular, como principal grupo dentro de los indolentes, nuevamente el estudio PRIMA es muy informativo en su seguimiento a 10 años. De los poco más de 1000 pacientes incluidos en el estudio, a 10 años se registraron 172 eventos de muerte (sin diferencias entre ramas de mantenimiento u observación). De ellos, aproximadamente el 50% de las causas fue relacionada con la progresión del linfoma, siendo la causa más frecuente (Figura 7).
En linfomas indolentes no foliculares, muy recientemente el grupo de M. Maurer publicó los resultados de pacientes prospectivamente enrolados desde 2002 a 2015 en la base de datos de la Universidad de Iowa y Clínica Mayo. Incluyeron 822 pacientes con linfomas marginales, linfoplasmocitarios e indolentes no clasificables. A poco menos de 10 años, un 27% falleció. Muy interesante, se repite la cifra. El 8% de los pacientes falleció por causa de progresión del linfoma. Aquí, no obstante, las muertes no relacionadas con linfoma fueron más frecuentes (Linfoma: 8.0%, 95% CI: 6.2–10.4 vs No Linfoma 13.6%, 95% CI: 11.2–16.6; Figura 8). Aparte, se destaca que el grupo de mejor pronóstico es el linfoma marginal extranodal, mientras que el linfoma linfoplasmacítico y el linfoma marginal esplénico los de mayor riesgo. Por último, pacientes que tuvieron progresión antes de 2 años tuvieron significativamente mayor probabilidad de muerte por linfoma, validando el punto 2 del POD24 como hito clave.
En suma, si bien una minoría de los pacientes (8%) con linfomas indolentes fallece por esta causa, esta sigue siendo la principal causa de muerte a largo plazo y motivo suficiente para estar en los objetivos a discutir con cada paciente desde el diagnóstico.
CONCLUSIONES
La principal lección que recojo del caso que describí al comienzo es que no hay que infravalorar el impacto de un linfoma indolente en la vida de un paciente. Aunque en la mayoría de los casos este impacto será relativamente bajo, en muchos casos libre de tratamiento, es siempre una amenaza para quien lo padece. Una amenaza con número claros.
Poner estos 3 objetivos sobre la mesa, idealmente por escrito de la manera más simple posible, entrega información clara al paciente. Así, las expectativas se alinean entre médico y paciente, formando un partnership sólido y con visión a largo plazo. El sesgo del tiempo no me permite asegurar que esta estrategia funcione siempre, pero me ha ayudado mucho desde entonces.
