6 Principios en Leucemia Linfocítica Crónica
Han pasado >20 años desde el estudio pivotal que demostró el beneficio de la Fludarabina y >10 años desde Ibrutinib marcando el inicio de terapias molecularmente dirigidas. El manejo de LLC ha progresado tanto, que ya son numerosas las alternativas de terapia de muy alta efectividad. Paradojalmente, tal oferta de drogas genera nuevas preguntas respecto de cómo mejor planificar la secuencia de las terapias durante un largo camino. Por eso, comparto los principios que a mi me sirven para tomar decisiones.
En mi opinión, uno de los principales desafíos y objetivos en LLC es educar al paciente y su familia /cuidadores. Es donde más siento que se nota esa distancia en confianza entre médico y paciente en una primera consulta.
Por ejemplo, recientemente me tocó diagnosticarle una LLC en etapa inicial a un paciente de 75 años, de alto nivel educacional y con excelente red de apoyo. Se sienta delante mío con evidente inquietud, que interpreto por miedo a lo que yo pueda decir, en especial respecto del pronóstico. Cuando finaliza mi explicación él respira profundo, muestra algo de tranquilidad, pero su cara de desconcierto y, quizás, desconfianza, es tan evidente como el miedo original. En síntesis, tiene una leucemia, pero debe tomarla con calma. Incluso no requiere tratamiento! Socialmente, un sinsentido. Para un hematólogo, un clásico problema en una primera consulta de este tipo.
Con el tiempo he tratado de diseñar una estrategia que me permita entender mejor la enfermedad para poder, además, explicar mejor sus principios a los pacientes. Los primeros 5 los explico, el último es más bien el desafío a resolver durante los próximos años.
PRINCIPIOS
1. Todas las LLC vienen de una MBL
Ya una entidad definida, la Linfocitosis Monoclonal B (MBL por su sigla en inglés), es la lesión precursora de la LLC y se define como una linfocitosis monoclonal en sangre con un recuento menor de 5.000 por mm3. Dado que usualmente las MBL no alteran los rangos normales del hemograma y no gatillan la sospecha de LLC (>5.000 linfocitos en sangre por 3 meses en al menos dos tomas), la MBL es una condición premaligna especialmente subdiagnosticada. De todas maneras, no todas las MBL son una “pre-LLC”. Por citometría de flujo en sangre aprox. en el 80% de las MBL el fenotipo será en todo similar al de una LLC (CD5+/CD10-/CD20+/CD23+/CD200+), mientras que el restante tendrá un fenotipo «no-LLC» y corresponderá más probablemente a un linfoma marginal, linfomas del manto u otros linfomas indolentes.
La relevancia es que, al igual que el MGUS es al Mieloma, la MBL es a la LLC. Comprender mejor la biología de la MBL nos permitiría tener más claridad del riesgo de progresión, de su pronóstico y de la potencial utilidad de screening en la población. Estos tópicos son, de momento, escasamente conocidos y se limitan simplemente al recuento (<500 cells/mm3 vs 500–4999 cells/mm3) y a la asociación familiar que esta tiene (Figura 1).
2. La LLC es (son) 2 enfermedades
Molecular y ontogénicamente las LLC son 2 enfermedades diferentes. Esta distinción subyace en el estado mutacional de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IgVH), que marca el paso del linfocito B por el centro germinal en el proceso madurativo y de respuesta antigénica en la inmunidad adaptativa (Figura 2).
Por una parte, la LLC originada de un linfocito B1 naïve y por otro, del mismo linfocito B1, pero de memoria post centro germinal. Esa diferencia se confirma con el análisis de IgVH, donde los primeros no tienen mutaciones somáticas y los segundos sí. Esta diferencia no es sólo biológicamente relevante, sino que define pronóstico y conducta clínica (Figura 3).
A la fecha, todos los estudios clínicos y evidencia de mundo real (Figura 3: cohorte Danesa de >2000 pacientes) han demostrado que los resultados de todos los esquemas terapéuticos basados en inmunoquimioterapia son inferiores en el subgrupo de IgVH no mutada (Damle et al. Blood 1999; Hamblin et al. Blood 1999; M. Hallek et al. Lancet 2016). Esta diferencia, no obstante, parece no ser relevante al momento de usar terapias modernas molecularmente dirigidas (iBTK o iBCL2). Por ejemplo, en el análisis final del seguimiento del estudio pivotal RESONATE-1, pacientes tratados con Ibrutinib en primera línea tuvieron similar pronóstico independiente del estado mutacional de IgVH (Figura 4).
En síntesis, la biología de la LLC es consistente en demostrar 2 orígenes distintos, que además tienen relevancia clínica al momento de usar inmunoquimioterapias.
3. La necesidad de tratamiento se puede predecir
La mayoría de los pacientes diagnosticados con LLC se encuentran en etapa inicial de la enfermedad (p.ej.: Binet A). Como sabemos, esto implica que no existe un beneficio demostrado de tratar a los pacientes asintomáticos y con baja carga tumoral, por lo que la recomendación (y más importante, la educación al paciente) es observar la evolución de la enfermedad. Pero la observación no es una estrategia cómoda para pacientes ni para el sistema de salud, ya que genera ansiedad a los primeros y sobrecarga de consultas al segundo. Tener herramientas que predigan, con suficiente poder, tanto el riesgo, como el tiempo a progresión es, por lo tanto, de gran utilidad.
En pacientes asintomáticos con LLC en observación, podemos usar herramientas de predicción de riesgo a progresión. El score IPS-E (Condoluci et al. Blood 2020) define 3 factores predictores de progresión: 1. IgVH no mutada, 2. Ganglios linfáticos palpables y 3. Linfocitosis clonal >15.000 /mm3. Con 2 o 3 factores, la mediana de progresión es de aproximadamente 3 años, mientras que en ausencia de cualquiera a 10 años menos del 10% a progresado (Figura 5). Un segundo score, el CLL-IPI (Parikh et al. Blood 2021) confirma los hallazgos pero cambia los ganglios palpables por b2-microglobulina elevada (aquí >3.5mg/dl) y transforma el recuento de linfocitos en una variable continua con un HR a tiempo a tratamiento de 1.31 por cada 10.000 linfocitos / mm3.
4. La LLC sigue siendo incurable (esp. p53 mutado ó del17p)
La LLC es la leucemia más corriente en el mundo occidental. De países con registros confiables se estiman cerca de 5 casos por 100.000 habitantes y una mediana de edad al diagnóstico cercana a los 70 años. Tanto de los mismos registros poblacionales, como de los principales estudios clínicos, la mediana de sobrevida para todos los pacientes diagnosticados supera ampliamente los 10 años. Esto, porque aproximadamente 3 de cada 4 pacientes diagnosticados no requiere tratamiento al diagnóstico y es “activamente observado” durante años, de acuerdo con el punto anterior.
De los pacientes que sí requieren tratamiento, la mediana de sobrevida global supera los 5 años. Más aún, con terapias de nueva generación basadas en pequeñas moléculas la sobrevida media puede superar los 10 años (Figura 6), aunque aún falta para tener seguimientos de esa magnitud publicados. Este excelente pronóstico, sin embargo, no muestra que el trabajo esté listo. Aún no se ve en las curvas de sobrevida para pacientes tratados en 1L con un iBTK o un iBCL2 que exista un plateau, lo que sugiere que incluso a tan largo plazo, la enfermedad sigue generando morbimortalidad.
Como sabemos, el principal factor pronóstico de mortalidad asociada a la enfermedad es el estado mutacional de p53. En este subgrupo de pacientes, la sobrevida global, incluso con terapias modernas, no supera en su mediana los 10 años, representando una particular necesidad no satisfecha.
5. Los objetivos del manejo deben ser personalizados
Entendiendo los principios anteriores, donde las claves son la comprensión de una heterogeneidad en la enfermedad, pero con una indolencia en su progresión clínica y capacidad de predecir pronóstico, el discutir estos aspectos con los pacientes es, en mi opinión, el punto principal. Así, la decisión de terapia se ajustará a los valores que cada paciente considere más relevantes. De las recomendaciones a 2020, podemos ver que varios caminos llevan a Roma (Figuras 7 y 8).
En mi opinión, todas las estrategias propuestas son completamente válidas en el escenario clínico adecuado (sin mencionar acceso…). Lo desarrollo un poco.
Caso 1: Paciente hombre de 75 años, con LLC diagnosticada hace años, en progresión con síntomas B y linfocitosis absoluta en 55.000 /mm3. La del17p está presente en un pequeño clon (4%) y el status de IgVH no está disponible. Él está jubilado y manifiesta que se le hace cuesta arriba una terapia que lo exponga a complicaciones, en especial con hospitalizaciones. Es hipertenso controlado, no tiene FA conocida. En mi opinión, a este paciente un iBTK, ojalá de segunda generación como Acalabrutinib, es la mejor alternativa. Bajo riesgo de toxicidad, excelente tolerancia y eficacia. Por el contrario, uso de Venetoclax y Obinutuzumab podría someterlo a reacciones infusionales durante los primeros ciclos. Opciones de menor intensidad como Clorambucilo más un antiCD20 es también de utilidad, pero con una duración de la respuesta notablemente menor e idealmente teniendo un status de IgVH mutado para el respaldo.
Caso 2: Paciente mujer de 52 años, sin otros antecedentes, que debuta en chequeo preventivo con linfocitosis y en 2 años progresa a enfermedad sintomática. Ella es laboralmente activa y un sostén económico para su familia. Quiere estar limitada a estar en tratamiento lo menos posible e idealmente “chutear” la enfermedad al futuro lo más posible. Tampoco tiene del17p (no detectada) y el status de IgVH es mutada. En este caso una estrategia de inmunoquimioterapia como FCR es factible por la IgVH, pero la toxicidad y riesgos asociados ponen en riesgo su continuidad laboral durante meses, lo que ella quisiera evitar en todo lo posible. El uso de un iBTK, por otra parte, es cómodo en eficacia y toxicidad, pero la somete a un tratamiento a permanencia. Aspectos y costos que desea evitar. Aquí, un tratamiento de alta eficacia y duración finita como Venetoclax y Obinutuzumab, en mi opinión, ofrece la mejor alternativa.
Es decir, agregaría en los algoritmos: “de acuerdo con preferencias del paciente”.
6. Pacientes >2 línea representan una necesidad no satisfecha
Este punto es un recordatorio para mí de que, independientemente de lo indolente y de su buen pronóstico, tanto la calidad como el tiempo de sobrevida de pacientes con LLC en 3era línea o posterior se ve dramáticamente afectada.
Considerando el mejor escenario posible en la actualidad, que es la posibilidad de tener un esquema de primera y segunda línea basado en un iBTK y un iBCL2 (+ antiCD20), una vez que se observa progresión posterior a estos dos esquemas la mediana de sobrevida es en extremo baja. En una experiencia de mundo real en Melbourne Australia, se publicaron los resultados de 17 pacientes en esta situación (Figura 9). La mediana de sobrevida global para este grupo de pacientes es de 3.6 meses! Sin dudas, una necesidad no satisfecha.
Muy cierto es que en ese gráfico ya aparece Pirtobrutinib, un nuevo iBTK no covalente que probablemente permitirá rescatar un buen porcentaje de pacientes. Y no sale el retratamiento con iBCL2, que en publicaciones en congresos pareciera igualmente rescatar a un gran grupo. No obstante, no conocemos la duración de la respuesta a estos agentes y, si seguimos la línea de lo esperado, probablemente oscilará entre 1 y 2 años. Es decir, igualmente insuficiente en muchos casos.
CONCLUSIONES
La LLC es una condición que nos obliga a tener mucha visión de tiempo y jugar con probabilidades. Pienso que la mejor forma de llevar ese camino con cada paciente es tomarse el tiempo en conversar principios, ya sea estos o los que parezcan mejor, y definir en conjunto cómo hacerlo. Esa visión de tiempo se pierde en los ensayos clínicos, que obviamente no son capaces de capturar el periodo tan prolongado del camino que un paciente puede realizar muchas veces por décadas.
La estrategia impactará significativamente en la calidad y cantidad de sobrevida de nuestros pacientes.
