Qué es Alto Riesgo en Linfomas de Células Grandes B
El manejo de los linfomas es complejo. Bajo un mismo nombre, la última versión de la clasificación de la OMS mantiene más de 70 variantes y tan sólo en los difusos 17 subtipos. Aunque la gran mayoría de los pacientes responde a tratamientos de primera línea, hasta un 40% del total de pacientes con linfomas B agresivos no responderá o recaerá. Ese grupo ve severamente afectadas sus posibilidades de sobrevida y curación. La identificación temprana de ese grupo es difícil y las alternativas de terapia con mejores tasas recién comienzan a aparecer. Eso es clave si queremos mejorar sus expectativas.
La discusión de cómo tratar a pacientes con linfomas de células grandes (LCG) de alto riesgo pareciera no llegar a un fin. Es, además, casi como ser fan del Madrid o del Barca; de Federer o de Nadal.
Un gran grupo de expertos mantiene que RCHOP sigue siendo el standard of care (SOC), mientras que otro grupo proporcionalmente similar defiende fuertemente tratar de manera más intensa a este grupo de pacientes con esquema DA-EPOCH-R o similar. Hace algunos años escribí sobre este último (ver: “DA-EPOCH-R está de moda”) y ha sido uno de los blogs que más comentarios he recibido, a favor y en contra. También, este abril en LEx hicimos un debate al respecto, también con resultados parejos para ambas estrategias. En síntesis, existe una clara controversia y falta información de calidad para sellar el asunto.
Mientras tanto, la pregunta es cómo identificar a los pacientes de alto riesgo. Más aún bajo la nueva clasificación de los linfomas y la creciente alternativa de drogas para pacientes en 2da línea o posterior. Pero, al mismo tiempo, hacerlo de manera que la identificación tenga un rol independiente y, al menos, potencial predictivo.
No es mi intención nombrar todos los factores de riesgo descritos, sino que decantar de manera simple aquellos que potencialmente hacen la diferencia en el proceso que significa el diagnóstico, la terapia y el seguimiento.
Factores pronósticos independientes de alto riesgo:
- R-IPI
- LCG con rearreglo de MYC y BCL2 (DHL)
- Subtipos moleculares x GEP
- Refractarios primarios o Recaída <12 meses
1. R-IPI
Muchas veces infravalorado, el índice de pronóstico internacional (IPI) revisado es muy informativo y demuestra en todos los ensayos su capacidad pronóstica. Además, es útil para todos los pacientes!
Utiliza 5 factores pronósticos independientes: edad >60, performance status >2, LDH elevada, >1 sitio extranodal y etapa avanzada (III o IV). De acuerdo con el estudio de revisión para pacientes tratados con esquemas basados en Rituximab de L. Sehn y colaboradores, estratifica a los pacientes en 3 grupos: 0 puntos, 1–2 puntos y ≥3 puntos (Figura 1).
Lo importante e informativo para el paciente individual es que pronostica la mediana de sobrevida libre de recaída a 4 años: 94%, 80% y 53%, respectivamente. La sobrevida global también es evaluable, pero ese aspecto es menos válido a medida que tenemos alternativas mejores de tratamiento en 2da línea o posterior.
Útil. Siempre usar e informar al paciente individual.
2. Rearreglo de MYC y BCL2.
Ya es una categoría en sí misma. Por ende, la OMS nos obliga su estudio por FISH. Además, excluye en la categoría el rearreglo de BCL6, por la información ya disponible del escaso valor pronóstico agregado. Así, conocido como “Double Hit Lymphoma” (DHL), requiere estudio dirigido.
El valor pronóstico del DHL ha sido ampliamente demostrado. El estudio original de los Canadienses de British Columbia (BCCA) estudió esta combinación sobre una base de 1260 casos entre 1991 y 2007. De ellos, 54 casos tenían un DHL; un 4% (porcentaje consistente de ahí en adelante). Este grupo demostró tener resultados significativamente peores que el resto de la cohorte, con 32 / 54 casos (60%) fallecidos en menos de 6 meses del diagnóstico. El rearreglo de MYC podía ser con partner IgVH t(8;14) u otro, pero el valor pronóstico estaba determinado por el partner de inmunoglobulina, aspecto igualmente validado en estudios posteriores.
A continuación, el mismo grupo determinó que la expresión de MYC y BCL2 también parecía ser relevante: los doble expresores (DEL). A diferencia de los DHL, los DEL eran mucho más comunes (40–50%) y se agrupaban en el subgrupo de célula B activada (ABC). En contraste, los DHL eran más comunes en los de centro germinal (GCB). El pronóstico de los DEL se definió como intermedio entre DHL y no-DEL (Figura 2).
Más adelante, el valor de los DEL fue de alguna manera desechado al demostrar que el peor pronóstico era dependiente del subtipo ABC. Por lo tanto, el valor pronóstico validado se mantiene para los DHL, específicamente con rearreglo de MYC con partner de inmunoglobulina y BCL2, con o sin BCL6.
3. Subtipos Moleculares
Este tema ha crecido muchísimo. Y es complejo. Para leerlo con calma les sugiero leer el excelente review de Ryan D. Morin,Sarah E. Arthur,Daniel J. Hodson en BJH de 2021 (link).
En síntesis, los LCG son altamente heterogeneos. Se reconocen cerca de 150 genes driver, con agrupaciones en algunos casos formando subtipos, pero entre un 25 al 40% inclasificables incluso bajo las mejores metodologías. El perfil de expresión génica fue la base para la clasificación por célula de origen en GCB vs ABC casi 20 años atrás, que hoy adaptamos al inmunofenotipo. Si bien los ABC son peores que los GCB, esto a la fecha no ha impactado mayormente. Por eso, diversos grupos desarrollaron un análisis de mayor profundidad de los perfiles de expresión de cientos de pacientes, llegando a conclusiones relativamente similares (Figura 3). En general, es posible clusterizar un 50–75% de los pacientes en 5 grupos, con alteraciones moleculares relativamente definidas y pronósticos diferentes. El restante queda en un grupo “no clasificable”.
Este avance en los perfiles moleculares de los LCG ha aportado nuevo conocimiento, pero también evidenciado dudas que no se resuelven aún. Por ejemplo, los DHL se agrupan casi exclusivamente en el cluster C3 / EZB, consistente con un perfil de tipo GCB. Sin embargo, el pronóstico de ellos en tres cohortes distintas pareciera ser intermedio y no representar necesariamente un grupo de particular alto riesgo. En contraste, el cluster C5 / MCD, como el N1 (sin cluster C para Harvard) muestran el peor pronóstico, agrupando clínicamente subtipos inmunoprivilegiados (Figura 4).
En resumen, los perfiles moleculares han avanzado muchísimo en nuestra concepción de los LCG, pero la información disponible necesita aún ser validada.
Además, también requiere ser simplificada para el uso de rutina.
4. Recaída a <12 meses o refractarios primarios
A diferencia de los anteriores, este punto es retroactivo y fácilmente me podrían decir que es poco útil. En mi opinión, es lo contrario. Es crítico informar a los pacientes al diagnóstico que uno de los principales factores pronósticos es la respuesta y su duración durante el primer año al finalizar la terapia.
Este factor pronóstico ha sido puesto de manifiesto en el estudio SCHOLAR-1 de M. Crump y colaboradores. Este estudio analizó 4 bases de datos: 2 académicas del MDACC y de Univ. Iowa / Mayo Clinic y 2 estudios clínicos randomizados CORAL y LY.12. El aspecto más relevante, es que este grupo de pacientes tiene una expectativa media de sobrevida libre de progresión de cerca de 6 meses bajo las estrategias de tratamiento actual, que son la quimioterapia de rescate y el trasplante (Figura 5).
Este análisis de más de 600 pacientes también muestra que este grupo sigue siendo heterogeneo. El 27% de los casos correspondió a etapas localizadas (I y II) y el 50% con IPI bajo. No obstante, este grupo tuvo una respuesta de tan solo un 26% a rescate, con un 7% de respuestas completas. Es decir, los predictores previos parecen no ser suficientes para identificar a este grupo.
Finalmente, la evolución dinámica de la enfermedad tiene un peso por sobre los predictores basales. A menos que podamos identificar a este subgrupo con nuevas herramientas.
Cómo integrar el alto riesgo a la práctica?
De todo lo anterior, como los mismos autores del review de perfil molecular mencionan, es poco lo que afecta la decisión clínica de indicar un esquema de quimioterapia u otro. No hay, en mi conocimiento, un ensayo clínico prospectivo que valide tratar a pacientes con alguno de estos factores de alto riesgo distinto del SOC que es RCHOP.
En mi opinión, tanto el R-IPI, como el status de rearreglo de MYC-BCL2 (DHL), son informativos para un paciente individual en cuanto a la expectativas de respuesta. Deben ser especificados antes de comenzar la terapia, alineando al médico y al paciente con los resultados. Además, mencionando el valor de la respuesta dinámica, ya sea con PET-CT interino para enfermedad localizada (visto en el blog de manejo adaptado en LCG localizado) o el PET-CT de fin de tratamiento y seguimiento clínico.
Sin embargo, reconozco que es válido el sentido de buscar algo mejor. Algunos autores han mostrado como esquemas intensivos pudieran ofrecer mejores resultados para pacientes de alto riesgo como IPI ≥3 y especialmente para DHL, pero reconociendo gran sesgo en estas publicaciones. En lo personal, no me parece inválido, especialmente si no pone en riesgo por toxicidad al paciente, eligiendo bien el caso a caso.
Por último, drogas adicionales como Polatuzumab pudieran ser de beneficio para el subgrupo de pacientes de alto riesgo por R-IPI ≥3, evitando terapias de 2da línea. Quizás los datos más maduros del POLARIX confirmen este beneficio. De igual manera, RCHOP-X guiado por perfil de expresión molecular podrían mejorar los resultados de pacientes candidatos a uso de iBTK, Lenalidomida u otras drogas target, que al ser evaluadas en estudios no seleccionados pierden el poder estadístico del potencial beneficio. Y todo esto, en la perspectiva del avance de terapias más potentes, como anticuerpos monoclonales conjugados, biespecíficos y terapias celulares, que amenazan con derrocar a RCHOP y reconsiderar los factores pronósticos.
