Cómo usar Venetoclax en LLC
Único en su familia, este inhibidor de BCL2 sin dudas ha transformado el manejo de neoplasias hematooncológicas. En Leucemia Linfocítica Crónica (LLC), Venetoclax ofrece cualidades que otros no: 1. duración fija del tratamiento; 2. respuestas profundas; 3. retratamiento efectivo. Más aún, estas cualidades son en adición a los mejores resultados en eficacia, en todo comparables a cualquier otro esquema disponible aprobado. ¿Hay un problema? Lógico. Los efectos adversos. Aquí discuto cómo (intentar) evitar los efectos adversos de este fármaco en pro de lograr sus marcadas cualidades positivas .
En la primera versión del curso “Lymphoma Experience” (LEx), en el equipo directivo armamos un debate respecto de las opciones de tratamiento en primera línea en LLC. De 3 opciones, había un claro perdedor a priori: la quimioterapia. En contraste, el debate “real” estaba en si usar un iBTK o un iBCL2, con pros y contras para ambos lados. Sin embargo, la defensa que mi amigo y colega Dr. Joaquín Díaz hizo respecto de la quimioterapia fue notable. En primer lugar respaldó con fuerza el lugar que (aún) tiene especialmente en países de ingresos medios o bajos, sin abarcar más de lo que puede: IgVH mutado y pacientes fit. Y en segundo lugar, enfatizó la relevancia del conocer y del saber manejar la toxicidad de las nuevas drogas.
“Es habitual en mis turnos la llamada de la enfermera por un efecto adverso severo relacionado con el uso del esquema de Venetoclax y Obinutuzumab de un paciente del Dr. Ernst” — cito de su presentación en LEx 2022.
Esa frase me sorprendió. El bullying académico tenía un claro fundamento. Desde la publicación de los resultados del estudio CLL14, en mi práctica clínica he elegido el esquema de “tratamiento finito” con Venetoclax y Obinutuzumab para la mayoría de mis pacientes con LLC en primera línea. Y en general lo pienso así para pacientes que se beneficien se un tratamiento recortado: laboralmente activos, sobrevida esperada prolongada (>15–20 años) y capaces de tolerar la primera dosis (“fit for CLL14”). Por coincidencia o no, al Dr. Díaz le tocó lidiar con la frecuente toxicidad (y a veces severa) de la primera dosis en ya numerosos pacientes.
En mi experiencia, he buscado diferentes alternativas para usar venetoclax en LLC, con diferentes resultados. Pero antes, veamos qué dice la principal literatura.
Síndrome de lisis tumoral
El primer concepto que aparece con cualquier esquema basado en Venetoclax es el síndrome de lisis tumoral (SLT). Es paradojal a todo lo que uno aprendió. No existía la lisis tumoral antes del Venetoclax. Pero el SLT es un efecto adverso consistentemente reportado.
a. Venetoclax como monoterapia
En el estudio fase 1(A. Roberts et al. NEJM 2016) de Venetoclax como monoterapia en pacientes con LLC recaída o refractaria la incidencia de SLT fue de 18% (10 de 56 pacientes) y en 4% fue severo (3 de 56). De hecho, 2 de los 3 pacientes con SLT clínico (severo) tuvieron graves complicaciones, uno con necesidad de hemodiálisis de agudo y un paciente con muerte súbita.
Lo complejo de esto es el análisis de la dosis limitante. La toxicidad descrita no se relacionó claramente con una dosis específica, excepto (quizás) el lamentable caso de muerte súbita que ocurrió con la mayor dosis evaluada de 1200mg. De hecho, el otro caso de SLT severo ocurrió luego de una dosis única de 50mg. En todos los otros casos, el SLT se desarrolló en dosis diferentes, sin un patrón “clásico” para un ensayo de escalamiento de dosis
Además, en todos los casos la dosis evaluada ocurrió luego de un periodo inicial de “sensibilización”. Al comienzo se otorgaba una dosis de 50mg y se esperaban 72hrs hasta comenzar el aumento de dosis progresiva (Figura 1). Al completar los 56 pacientes planificados, se realizó una expansión con 60 pacientes utilizando la rampa actualmente en uso.
En la expansión de 60 pacientes, todos los pacientes fueron hospitalizados para cada inicio de dosis, incluyendo cada aumento semanal de dosis. Además, fueron prehidratados y recibieron profilaxis con alopurinol. Así, sólo 1 de 60 pacientes tuvo SLT, sin efectos severos.
Hay un pequeño “pero” en esto de ajustar la dosis a la baja. En el mismo estudio, la tasa de respuesta completa fue menor para el grupo de expansión de dosis que para los que hicieron el esquema original (10 vs 30%) y la sobrevida libre de progresión fue significativamente menor cuando la dosis alcanzada fue menor de 400mg (Figura 2).
b. Venetoclax en combinación con anti-CD20
El principal estudio en evaluar esta combinación en pacientes recaídos o refractarios es el ensayo MURANO (J. Seymour et al. NEJM 2018). En ensayo clínico fase 3 comparó Venetoclax + Rituximab (VR) versus Bendamustina + Rituximab (BR). El grupo de pacientes asignados a VR utilizó primero venetoclax como rampa de 5 semanas (igual que Figura 1B del estudio fase 1 dosis de expansión) y desde el ciclo 2 en adelante con 400mg de venetoclax, se agregó Rituximab.
Lo interesante es que a incidencia de SLT severo fue de 3.1% en la rama VR, correspondiente a 8 eventos en 6 pacientes. De ellos, sólo 1 evento tuvo elevación transitoria de creatinina, en un paciente enrolado antes de la enmienda que llevó al uso de la rampa. No hubo casos de falla renal en diálisis ni muertes por tratamiento.
El segundo estudio en evaluar esta combinación, y primero en hacerlo en primera línea es el estudio CLL14 (K. Fischer et al. NEJM 2019). A diferencia del estudio MURANO, en este estudio hay dos cambios muy importantes. El primero es que el anti-CD20 es Obinutuzumab, que como sabemos del estudio CLL11, es más eficaz que Rituximab en LLC, pero se asocia a mayor frecuencia de efectos adversos. El segundo cambio es que los pacientes comienzan con el anti-CD20 e inician Venetoclax en la 4ta semana del tratamiento, nuevamente con la rama de 5 semanas (20–50–100–200 y 400).
La incidencia de SLT severo no estuvo descrito en este subgrupo de pacientes. Sólo 3 de 212 pacientes aleatorizados a Ven-Obinu (VG) tuvieron alteraciones de laboratorio compatibles con SLT, pero ninguno alteró creatinina ni electrolitos
c. Datos del mundo real
De momento, la mayoría de los datos disponibles para Venetoclax vienen de estudios clínicos y de casos de enfermedad recaída o refractaria. A. Mato y colaboradores publicaron los resultados de un estudio retrospectivo en EE. UU. y Gran Bretaña con 321 pacientes tratados con Venetoclax en monoterapia (270) o en combinación (resto). Aunque el estudio estaba enfocado en describir la eficacia fuera de un ensayo clínico, se reporta someramente un 9.7% de SLT, con 9 eventos clínicos (3%). Muy similar a lo descrito en todos los estudios (Figura 3).
Más reciente, también del mundo real se publicó por el mismo grupo los datos de re-tratamiento con Venetoclax en el mundo real. Se incluyeron pacientes que hubiesen recibido algún esquema en cualquier línea con Venetoclax (Ven1), la mayoría siendo en 2da línea o posterior y que luego, por progresión de la enfermedad, recibieran un segundo intento con la droga (Ven2).
Muy interesante es que los datos de SLT para Ven1 y Ven2 son similares entre sí (2/33 vs 3/26; 1 SLT clínico en ambos casos). En el caso de Ven1 casi todos los pacientes fueron tratados sin rampa, mientras que para Ven2 la mayoría sí recibió la rampa.
Reacciones infusionales del anti-CD20
Al utilizar Venetoclax en combinación, como lo establecen los estudios MURANO, CLL14 y otros, se agrega la toxicidad de los efectos infusionales del anti-CD20.
Sin incluir a Venetoclax en las variables, es claro que la toxicidad infusional de los anti-CD20 ocurre por su estructura y por su función. En el estudio fase 3 CLL11 que comparó Rituximab vs Obinutuzumab, ambos conjugados con Clorambucilo, las reacciones infusionales severas fueron significativamente más frecuentes en pacientes tratados con Obinutuzumab (20 vs 4% — Figura 4). Esto ocurre pese a la “rampa” de Obinutuzumab con 100mg en día 1 y 900mg en día 2.
En el ensayo CLL14, los pacientes con Venetoclax y Obinutuzumab (recordando que comenzaban con Obinutuzumab y recién en día 22 se agrega el Venetoclax), la incidencia de reacciones infusionales severas fue del 9%, similar a la rama Clorambucilo y Obinutuzumab (10.3%).
Neutropenia
Muy breve en este punto. En todos los ensayos descritos aquí, el efecto adverso más común es siempre la neutropenia. Esta neutropenia, no obstante, parece estar más determinada por el anti-CD20 o por la historia previa de los pacientes (p.ej.: Fludarabina o Bendamustina previa) que por el venetoclax.
En las mismas Figuras 3 y 4 de este comentario se puede ver que la frecuencia de neutropenia severa es del orden del 35% en el uso de Obinutuzumab sin venetoclax. Pero la incidencia de neutropenia febril es muchísimo menor, usualmente menor del 10%. Esta incidencia es inclusive menor en el grupo VR que en el grupo BR en el ensayo MURANO. Es por lo mismo que las recomendaciones de estos ensayos, como la recomendación de expertos y en línea con las guías de la ESMO de neutropenia febril es no otorgar profilaxis primaria con G-CSF, pero sí profilaxis secundaria.
CONCLUSIONES
En síntesis, el uso de Venetoclax se asocia esencialmente a los 3 riesgos descritos, ya sea por sí mismo, como por su uso en combinación. En mi opinión, mientras no tengamos datos adicionales de ajustes de dosis o esquema, el uso de venetoclax en LLC debe considerar:
- Prevenir e informar sobre SLT: todo paciente que comienza Venetoclax debe hacerlo hospitalizado, con volemización abundante y monitorizado para laboratorio de SLT por 24 hrs. Si el paciente comienza Obinutuzumab previo a Venetoclax de acuerdo con el protocolo CLL14, al momento de iniciar Venetoclax es posible hacer de manera ambulatoria favoreciendo abundante hidratación y control de laboratorio semanal. Ningún predictor de carga tumoral, ninguna profilaxis adicional, ni ajustes en las dosis de venetoclax han demostrado disminuir el riesgo de SLT.
- Prevenir e informar sobre Rx Infusionales: en el caso de usar combinación, como será en la mayoría de las ocasiones, es igualmente necesario hacerlo hospitalizado y monitorizado para SLT. En estos casos, evitar el inicio de ambas drogas de manera simultánea. Considerar administrar el antiCD20 primero, como en el protocolo CLL14, en infusión lenta especialmente para Obinutuzumab, con abundante volemización, uso de antihistamínicos y corticoides como profilaxis.
- Considerar comenzar la primera dosis siempre en horario hábil, de lunes a jueves, avisando al turno. Las reacciones suelen ser bruscas y producir mucha agitación en las unidades. La educación de los equipos al respecto es clave.
