DA-EPOCH-(R) está de moda
Más de 15 años atrás se publicaron los primeros resultados del protocolo que maximizaba el beneficio de drogas antineoplásicas usadas en Linfomas no Hodgkin agresivos. Desde entonces, DA-EPOCH, con o sin anti-CD20 (R), ha sido progresivamente la carta de elección para hacer frente a los Linfomas de peor pronóstico. Muy interesantemente, la evidencia que respalda su extendido uso es escasa y con resultados, al menos, insuficientes. No obstante, es innegable que DA-EPOCH es el protocolo de moda.
Todos los años es lo mismo. Curso, congreso, seminario o lo que sea, la gente se queja de que nada cambia. Pareciese que, pase lo que pase, CHOP(R) es imbatible como estándar de tratamiento de los Linfomas no Hodgkin agresivos y nada logra cambiar ese paradigma. El tono de la queja refleja la natural ansiedad por obtener algo novedoso y la constante frustración por tener un tratamiento que, pese a funcionar, dista de ser perfecto.
Más allá de CHOP(R)
Una máxima en el tratamiento de los Linfomas no Hodgkin es que, muchas veces, menos es más. Unos 25 años atrás, Fisher y colaboradores demostraron que CHOP era tan efectivo como protocolos de alta intensidad (Fisher et al. NEJM 1993). Desde entonces, sólo la adición de Rituximab a CHOP ha logrado demostrar mejor efectividad, sin afectar toxicidad. No obstante, aún un significativo porcentaje de pacientes (~40%) sucumbe a la enfermedad, lo que obliga a perpetuar la búsqueda por mejores opciones terapéuticas.
En esa búsqueda, el grupo del NIH/NCI profundizó el estudio farmacodinámico de antineoplásicos en LNH. A mediados de los años 90’s, el grupo notó que el efecto de drogas comúnmente usadas era significativamente mayor cuando se infundían lentamente durante un periodo de 4 días, en vez de la administración en bolo. A las drogas de CHOP se agregó el Etopósido (VP-16), dado que el efecto infusional era aún más marcado para este fármaco. De la mano, la toxicidad hematológica era mayor, lo que hizo que el protocolo requiriese necesariamente apoyo con factores estimulantes de colonias y un ajuste de dosis ciclo a ciclo. Así, se creó DA (dosis ajustada)-EPOCH (ver figura abajo).
Auge y Apogeo
Antes del advenimientos de Rituximab, DA-EPOCH en linfomas de estirpe B demotró ser altamente efectivo en un estudio clínico fase 2, logrando tasas de respuesta completa >90%, traduciéndose en sobrevida libre de progresión (SLP) y sobrevida global (SG) a 5 años de 70% y 73%, respectivamente (W. Wilson et al. Blood 2002). Comparado con el estudio de R. Fisher y colaboradores, los resultados era impresionantemente superiores, con más de un 25% de SLP y SG.
Concurrentemente, Rituximab hizo su aparición y se demostró el beneficio al incorporarlo a CHOP, aumentando las tasas de respuesta y sobrevida cercano a un 20%, logrando SLP/SG a 5 años del orden de 60–65% (T. Habermann et al. JCO 2006). A su vez, DA-EPOCH-R, en un segundo estudio fase 2 no randomizado, liderado por el mismo grupo del NIH/NCI, demostró ser aún más efectivo (tasas de respuesta >90%) y lograr tasas de SLP/SG a 5 años cercanas a 80%. Lógicamente, en comparación con el control histórico, DA-EPOCH-R impresionaba nuevamente mejor (W. Wilson et al. Haematologica 2012). Pese a que los resultados no venían de estudios aleatorizados, la comunidad científica se volcó con mucho entusiasmo a la promesa de este protocolo “optimizado”, por lo que DA-EPOCH-(R) comenzó a estudiarse a lo largo y ancho de los Linfomas, y a usarse clínicamente más y más.
En paralelo, el estudio genético de los Linfomas comenzaba a generar una pequeña revolución. Más allá de reconocer los subtipos histológicos (GCB vs ABC vs PMBL), se agregaron los linfomas con double y triple Hit (MYC +BCL2 y/o BCL6 mutados), que representan un grupo de especial peor pronóstico al ser tratados con el clásico R-CHOP. Adicionalmente, el manejo de los linfomas nodales de estirpe T demostró beneficio al incorporar Etopósido (CHOEP), siempre bajo un pronóstico sombrío. Así, DA-EPOCH, con o sin (R), ganó momentum y comenzó a usarse como terapia de elección, amparado por evidencia moderada y gran entusiasmo.
En línea, en el estudio de antes mencionado, se observó que el beneficio era muy marcado para el subgrupo de linfomas de células B de centro germinal (GCB), logrando sobrevida libre de progresión (SLP) a 5 años de 94%! (W.Wilson et al. Haematologica 2012). Además, aunque de menor impacto, también era efectivo en linfomas B de células activadas (ABC) y primario mediastínico (PMBL). Más aún, los resultados de DA-EPOCH en PMBL ofrecían una garantía muy importante, que es el evitar la radioterapia mediastínica. Considerando que el principal grupo de personas afectadas por PMBL son mujeres jóvenes, la radiación a masas mediastínicas aumenta significativamente el riesgo potencial de cáncer de mama, además de las complicaciones cardiovasculares, endocrinas y de segundas neoplasias tradicionalmente asociadas. De esta manera, podíamos pensar en hacer hemato-oncología personalizada y de precisión.
Más recientemente, el protocolo en cuestión demostró también ser muy efectivo en LNH de estirpe T periféricos. Un estudio fase II del grupo asiático de Linfomas usó DA-EPOCH en 41 pacientes con LNH-T periféricos, incluyendo tipos angioinmunoblásticos, anaplásicos ALK+ y ALK- (Y. Maeda et al. Haematologica 2017). La tasa de respuesta fue alta (78%) y a 2 años, la SLP fue de 53%. Importante, la respuesta fue muy alta en pacientes <60 años, con ORR 94% y SLP de 64%. En comparación con el principal estudio de cohorte (grupo Alemán), los resultados entusiasman positivamente.
En síntesis, en base a pequeños estudios fase 2 no randomizados, el peso de DA-EPOCH-(R) fue incrementándose con velocidad (y fama) suficiente, tanto como para incuestionablemente asumirse como un nuevo pilar en el manejo de los pacientes con LNH agresivos.
Tiembla el futuro
El único estudio randomizado fase III que ha evaluado la efectividad de DA-EPOCH-R es el estudio CALGB/Alliance 50303 (W.Wilson et al. Blood 2016, presentado en ASH 2016). El estudio incluyó 524 pacientes adultos (sin tope de edad) con LNH B difuso (ABC, GCB y PMBL) y fueron aleatorizados a tratarse con CHOP-R vs DA-EPOCH-R. Al grano, los resultados fueron similares para ambos grupos, tanto en SLP (HR 1.02) como en SG (HR 1.19) con 5 años de seguimiento. Y claro, aunque el grupo CHOP-R tuvo más casos de progresión, el grupo DA-EPOCH-R tuvo una mayor tasa de complicaciones, que determinó que menos pacientes lograsen completar el protocolo completo (6 ciclos totales ambos). En cuanto a subgrupos, no hubo diferencias importantes entre ABC y GCB. Peor, no tuvo poder estadístico para evaluar el efecto en PMBL y en linfomas con MYC mutado (double/triple hit lymphomas), y no se evaluó el efecto de la radioterapia, ya que no estuvo permitida en ningún paciente. En resumen, aunque los resultados definitivos del estudio no han sido publicados, este único estudio cuestiona severamente la evidencia anteriormente descrita y pone en duda su veracidad.
Un segundo estudio, aunque con un objetivo distinto, mantiene a flote a DA-EPOCH-R. Este estudio evaluó el beneficio del trasplante autólogo (TAMO) en primera línea (D. Landsburg et al. JCO 2017). 151 pacientes con LNH difuso de células grandes B que lograban respuesta con R-CHOP u otro esquema intensivo, incluyendo DA-EPOCH-R, fueron estudiados. Aunque el diseño del estudio es confuso y no corresponde a un estudio controlado fase 3, si demostró que los pacientes que recibían quimioterapia intensiva (DA-EPOCH-R principalmente), seguido de un TAMO, tenían SLP/SG significativamente mayor que el grupo tratado con R-CHOP (ver figura abajo, A y B). Tanto así, que el beneficio de TAMO ocurría en el grupo con R-CHOP y no en los pacientes tratados con terapias intensivas, como DA-EPOCH-R (figura abajo, E y F). Comprendiendo que este estudio tiene alto riesgo de sesgo de selección, no obstante, los resultados muestran evidencia opuesta al estudio CALGB/Alliance 50303 y sugieren que todo paciente apto deba tratarse intensivamente (R-CHOP + TAMO o DA-EPOCH-R s/ TAMO). Así, la duda se perpetúa.
El tema es entonces más complejo de lo que parece. Porque, si somos responsables y le damos más valor al estudio fase 3 con mayor poder de evidencia, lo que muchos apelan es que simplemente no podemos sacar ninguna conclusión respecto del beneficio de DA-EPOCH-R en los subgrupos que no fueron analizados. O sea, bajo esa concepción, DA-EPOCH-R pudiese seguir siendo mejor que CHOP-R para PMBL o para casos con double/triple hit, sin mencionar en pacientes con LNH de estirpe T periférico. Más aún, bajo esta premisa, se mantendría el paradigma respecto de la radioterapia, la que pudiese evitarse al usar este esquema, comparado con CHOP-R que necesariamente requeriría consolidación con radioterapia en PMBL. Y todo, asumiendo que existe un beneficio teórico en subgrupos, todo sugerido de estudios no controlados y sin poder estadístico para demostrar este tipo de hipótesis. Es tan compleja la situación, que en este momento hay 38 estudios clínicos evaluando DA-EPOCH en distintas formas de Linfomas, y en todos los casos DA-EPOCH es la rama control. Es decir, filosofía aparte, este esquema ya fue adoptado como estándar de tratamiento.
En conclusión…
Por suerte, podemos pensar distinto y medir nuestros esfuerzos. Para comenzar, hay que comprender que la fama de DA-EPOCH-(R) está sustentada sobre suelo frágil, quizás no sobre aire, pero frágil. De la mano, tenemos la opción de cuestionar la costo-efectividad del protocolo, considerando que: obliga a hospitalización por 4 días, se asocia a mayor toxicidad severa y costos asociados (estimulantes de colonia), sin considerar los efectos adversos a largo plazo del etopósido. Quizás el mejor ejemplo para comparar esta situación es lo que ocurre en Linfoma de Hodgkin con ABVD vs escBEACOPP.
La historia de DA-EPOCH-(R), aunque aún en evolución, es un refriego en la cara de lo que nos enseñó R. Fisher y cols. 25 años atrás. La efectividad de la quimioterapia tiene un límite, un límite que por ahora se llama CHOP-(R). Y, en segunda instancia, esta historia nos obliga a recordar que, en ausencia de estudios prospectivos y randomizados fase 3, debemos evitar la tentación de cambiar nuestra práctica. Aunque fome y clásico, CHOP(R) ha permitido por décadas curar a la mayoría de los pacientes. Por último, es imposible no pensar en la definición de locura de A. Einstein. Entonces, por qué seguimos buscando algo distinto en el mismo lugar?