Inmunoterapia: auge y apogeo
Por más de un siglo de investigación bajo ojos escépticos, la inmunoterapia se ha establecido como un brazo efectivo de la terapéutica oncológica. Aquí, una breve reseña sobre las bases que gestaron su origen a fines del siglo XIX y sobre los pilares que la proyectan como la revolución de comienzos del siglo XXI.
Auge de la Inmunoterapia
En 1890, en un mismo día, dos pacientes con cáncer (sarcomas) en el cuello esperaban por su cirugía en Nueva York. El cirujano asignado era William Coley, quien comenzaba una promisoria carrera. Lamentablemente, en ambos casos, Coley no pudo extirpar completamente los tumores. Como se puede asumir, el pronóstico estaba sellado y sólo quedaba esperar la muerte.
La situación daría una vuelta inesperada. La herida operatoria de ambos pacientes no pudo cerrarse debido a la extensión del tumor, dejando una gran zona expuesta. En ausencia de antibióticos (faltaban unos 40 años para la penicilina), las heridas operatorias de ambos pacientes se infectaron de erisipela, limitando aún más las chances de sobrevida.
Cuatro cosas notables ocurrieron a continuación. Primero, ambos pacientes sobrevivieron milagrosamente a la sepsis. Segundo, y sorprendentemente, los tumores previamente visibles habían desaparecido por completo, dejando únicamente el rastro de la herida operatoria. En tercer lugar, los casos ocurrieron afortunadamente en paralelo, evitando que lo anecdótico de una observación aislada se perdiese en la inevitable fragilidad de la memoria y la ineficacia de los registros médicos. Y, por último, la agudeza de Coley para unir los puntos en común y generar una hipótesis innovadora.
Coley comprendió que las bacterias que infectaron la herida operatoria habían desencadenado una respuesta del organismo. Esta respuesta fue tan importante, que el propio organismo eliminó al mismo tiempo a la infección y al tumor. Aunque aún no estaban sentadas las bases del sistema inmune (descrito por Paul Ehrilch un poco más tarde en Alemania), hoy sabemos que esa respuesta fue la inflamación que activó a células con capacidad fagocitaria (eliminando así a la infección) y a células con capacidad citotóxica (eliminando así al tumor).
Intentando replicar lo observado, sin el riesgo vital de la sepsis, desarrolló vacunas basadas en péptidos bacterianos e inoculó a cientos de pacientes con sarcomas, generando la primera forma de inmunoterapia contra el cáncer. A lo largo de sus casi 30 años de investigación, logró curar casi 1/3 de pacientes que se enocntraban fuera del alcance quirúrgico, lo que hasta el día de hoy es impresionante. No obstante, el advenimiento de los antibióticos y luego los tratamientos convencionales del cáncer (radio y quimioterapias) llevaron a dejar de lado esta práctica, pasando casi completamente al olvido. No sería hasta el año 2011, con la aprobación por la FDA de Ipilimumab (anti-CTLA4) que la Inmunoterapia tendría su renacimiento.
Inmunovigilancia Antitumoral
El concepto que se extiende desde la observación de Coley, es la existencia de una rama de la inmunidad con capacidad para reconocer y eliminar tumores. De hecho, en paralelo, el médico y científico alemán Paul Ehrlich (Nobel de Medicina 1908) proponía la existencia de un sistema inmune, con capacidad de control de cáncer. Hoy sabemos que esto consiste en el Sistema de Inmunovigilancia Antitumoral. Es así como, por una parte, células que individualmente sufren alteraciones potencialmente oncogénicas son normalmente controladas a diario por este sistema de inmunovigilancia, mientras que, por el contrario, personas con deficiencias inmunes son proclives al desarrollo de cáncer (p.ej.: VIH).
La inmunovigilancia funciona esencialmente vía dos mecanismos: 1. el reconocimiento de antígenos expresados por la célula tumoral (neo-antígenos), principal, pero no exclusivamente, vía moléculas de histocompatibilidad mayor (MHC o HLA) presentadas a linfocitos T. Y, 2. la sobre-expresión de ligandos inducidos por estrés celular, que son reconocidos MHC-independiente, fundamentalmente a través de linfocitos Natural Killer, T gamma-delta y fagocitos.
De esta manera, se deduce, el desarrollo de un cáncer entonces necesariamente refleja una (o más) falla(s) en estos mecanismos. Y, en común, los tumores se caracerizan por su capacidad de evadir esta respuesta inmune, ya sea suprimiendo la exposición de sus antígenos en la superficie celular (menos frecuente 1/70 casos), como directamente inhibiendo e incapacitando a las células inmunes para cumplir su función citolítica (69/70 casos).
La progresiva comprensión de esta imbricada red de interacciones ha permitido la explotación científico-tecnológica en los últimos 10–15 años, dando paso a la presente revolución en oncología. Tanto es así, que ayer 1 de octubre de 2018, el premio Nobel de Medicina fue otorgado a los descubridores (James Allison y Tasuku Honjo) de las principales moléculas inhibitorias de los linfocitos T (CTLA-4 y PD-1).
Inmunoterapia Actual y a Futuro
Es difícil delimitar a la inmunoterapia, considerando que muchas veces terapias que pensábamos actuaban por un determinado mecanismo, hoy sabemos que también consideran una activación del sistema de inmunovigilancia. Por ejemplo, la radioterapia tiene un efecto poderosamente sensibilizador del sistema inmune, lo que se confirma en su efecto inmune cúlmine, el efecto abscopal. No obstante, se suele reconocer como inmunoterapia a todo tratamiento que usa principalmente un mecanismo sensibilizador o activador del sistema inmune para destruir células tumorales. Podemos entenderlo mejor, graficado en el ciclo inmune contra el cáncer y cómo en cada etapa podemos optimizar los mecanismos de control y eliminación de tumores.
Así, hoy se reconocen varias formas de terapia: uso de factores estimulantes inmunes (p.ej.: IL-2), anticuerpos monoclonales directamente anti-neoplásicos (p.ej.: anti-CD20 - Rituximab), anticuerpos monoclonales inhibitorios de señales inmunosupresoras (p.ej: anti-PD1 – Nivolumab), la inmunoterapia con células adoptivas (p.ej.: anti-CD19 CART cells – Kymriah) y la vacunas anti-neoplásicas (p.ej.: GVAX). En común, las diferentes formas de inmunoterapia comparten, de manera variable, determinados pilares: un efecto citotóxico directo, memoria anti-tumoral y un excelente perfil de seguridad comparado a terapias tradicionales.
Desde la aprobación de ipilimumab en 2011, se han aprobado progresivamente más drogas y en múltiples indicaciones. Además, en 2017, se aprobó por primera vez la inmunoterapia con células adoptivas en la forma de CAR-T cells para leucemias y linfomas agresivos de origen B. El interés por la inmunoterapia en el mundo ha sido tan intenso, que más de 1000 ensayos clínicos en EEUU, Europa y Asia están actualmente activos, incluyendo más de 150 ensayos clínicos con inmunoterapia celular. ¿A dónde nos llevará la inmunoterapia? Es aún difícil inferir con cierta certeza cuánta y de que forma vamos a usar la inmunoterapia, pero lo que parece claro es que resulta de locos imaginarse seguir usando quimioterapia y radioterapia como lo hacemos hoy por más de diez o veinte años. La limitante, probablemente, será el desarrollo tecncológico y el acceso económico que esto conllevará.
William Osler decía que, para sanarse, un paciente debía recuperarse dos veces. La primera, de la enfermedad, y la segunda, del tratamiento. Hasta ahora, nada más cierto. Y quizás romper ese paradigma es lo que atrae e invita tanto de la inmunoterapia. Finalmente poder dejar de ofrecer un “7+3” a pacientes con Leucemia Mieloide Aguda, o no más R-CHOP a aquellos con Linfomas no Hodgkin. Tan solo imaginar infundir moléculas o células que per se harán la pega sucia sin mediar los estragos de la quimioterapia, es un sueño. Lo mejor de todo, es que comienza a ser realidad. Como dicen algunos por ahí, `we live in exciting times!´
