Terapia génica: ¿por qué apostar hoy por ella?
El descubrimiento de la estructura molecular del ADN por Watson y Crick en 1953 generó una de las mayores revoluciones en ciencias. Más de 50 años debieron pasar para que la terapia génica en humanos fuese una realidad. Aunque el desarrollo ha sido lento y no exento de problemas, es probable que desde la próxima década la ingeniería genética despegue para convertirse en una de las principales herramientas de la medicina. Acá, las razones del por qué al llamado a invertir en terapia génica es hoy y ahora.
Leí hace unos días un debate que hacía una comparación interesante. Se citaba el poema de Jorge Luis Borges “Del Rigor en la Ciencia” (1946). En él, Borges describe a los cartógrafos de un imperio, que de manera perfecta lograron crear un mapa tan exacto, que ocupaba el tamaño mismo del imperio. Pero, generaciones posteriores “menos adictas” a la cartografía vieron que el mapa era inútil y lo abandonaron («al sol y los inviernos»). En el debate, se establecía un paralelo entre cartógrafos y medicina basada en evidencia, y entre las generaciones posteriores e innovadores-pioneros. Sin llegar a acuerdo, fuertes defensores de ambas posturas fundamentaban la importancia de sus respectivas artes y ciencias. Alguien mencionó la necesidad de ambos grupos de articularse en pos de un progreso sano y potente de la medicina. Algo que parece de sentido común, no deja de ser inusual.
La situación expuesta en el poema y luego en el debate puede también relacionarse con lo que ocurre en terapia génica. Comenzaban los años 2000 y, mientras se corría la carrera por secuenciar el genoma humano, innovadores y pioneros intentaban dar los primeros pasos modificando genes humanos.
Un debut complicado (riesgos)
Varios de los primeros estudios clínicos en terapia génica fueron un desastre. En un estudio, diez niños con «X-linked SCID» (inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X) fueron tratados con un vector viral que integraba la versión normal del gen mutado (IL2RG) (S. Hacein-Bey-Abina et al. NEJM 2002). Inicialmente la terapia parecía inocua y, además muy efectiva. Lamentablemente, cuatro de ellos desarrollaron una leucemia aguda de estirpe T. Se demostró que en todos ellos la leucemia se debía a la inserción del retrovirus cercano a regiones promotoras, generando un oncogen (S. Hacein-Bey-Abina et al. Journal of Clinical Investigation 2008). Aunque tres niños fueron exitosamente tratados, uno murió. Esto determinó el rechazo por la comunidad científica a nivel mundial y que los entes reguladores cerrasen las puertas a terapias que interviniesen genes de humanos. “Cartógrafos” vieron demostradas sus preocupaciones y, por un tiempo, fue el fin de una era que no alcanzaba a nacer.
Sin dudas que, por efecto directo de un tratamiento, un 40% de los pacientes desarrollen una leucemia aguda es simplemente inaceptable. Pero no debe perderse de vista cuál es la historia natural de los niños con SCID. Sin tratamiento, la enfermedad es fatal durante los primeros 2 años de vida en casi el 100% de los casos. El único tratamiento curativo es el trasplante de médula ósea de donante alogénico. Y, obviando las limitaciones que el trasplante supone (donantes, recursos técnicos y humanos), el trasplante alogénico no está exento de complicaciones. Existe un 10% de mortalidad tardía, 12% requiere un segundo trasplante, 11% desarrolla enfermedad injerto contra huésped crónico, y más de la mitad de los pacientes evoluciona con complicaciones infecciosas, endocrinas o autoinmunes crónicas (B. Neven et al. Blood 2009). Al contrastar los resultados de la terapia génica con el mejor tratamiento disponible, las diferencias parecen menores.
Luz verde
Como escribí anteriormente (Hematología para Chile de 2018), el año pasado la FDA aprobó en EE.UU. por primera vez una terapia génica para ser comercializada y administrada con fines terapéuticos. En menos de seis meses, ya son tres tipos de terapia génica aprobadas por la FDA. Las dos primeras consisten en chimeric antigen receptor-T cells (CAR-T) para el tratamiento de pacientes con formas específicas de leucemia aguda y linfoma no Hodgkin (Tisagenleucel/Kymriah® y Axicabtagene xiloleucel/Yescarta®). La tercera, corrige el gen mutado RPE65 responsable de una forma de retinopatía hereditaria que progresiva e irreversiblemente lleva a la ceguera (Voretigene neparvovec-rzyl/Luxturna®). Antes, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) había aprobado la primera terapia génica en 2012 para la deficiencia congénita de lipoprotein lipasa (alipogene tiparvovec/Glybera®) y en 2017 se unió Strimvelis®, que corrige el gen deficiente (ADA)en pacientes con otra forma de SCID. Así, 2017 fue un año en que “pioneros e innovadores” finalmente pudieron celebrar el triunfo del esfuerzo y la perseverancia.
Qué cambió que consolidó la aprobación de terapias con manipulación genética? Principalmente mejoras en seguridad y aprobación en contexto. Las terapias visadas usan, ya sea retrovirus alterados para evitar la activación de promotores de oncogenes, o otros virus que no se integran al ADN del paciente (más abajo). Además, la FDA aprobó CAR-T cells para pacientes que no tienen tratamientos alternativos efectivos y que sin mediar dicha terapia probablemente mueran a corto plazo. Igualmente, los pacientes con distrofia retiniana hereditaria por mutación bialélica del gen RPE65 no tienen tratamientos disponibles. Y la EMA aprobó Strimvelis® para niños con SCID por déficit de ADA que no tienen disponible un donante de médula ósea relacionado y compatible. Es decir, el contexto en el cual se favorece la aprobación no es únicamente cuando se demuestra efectividad o ausencia de efectos adversos, sino cuando se contrastan las balanzas de riesgo/beneficio de la terapia experimental con el mejor tratamiento disponible, que en estos casos es ninguno.
Evidentemente que dichas aprobaciones no están libres de cuestionamientos. El seguimiento de los estudios es aún escaso y, aunque no se han demostrado nuevos casos de mutagénesis insercional, es muy temprano aún para asegurar que casos como el de los niños con X-linked SCID no se va a repetir. Además, ninguna de estas terapias ha sido evaluada en estudios clínicos fase 3 comparándose prospectivamente con el mejor tratamiento disponible. O sea, la luz verde a “pioneros” es un paso adelante, pero con el compromiso de justificar a futuro un alto perfil de efectividad y seguridad.
Terapia génica 2.0
Simplificando, hasta ahora la terapia génica consta de secuencias de genes “simples” transferidos a células humanas mediante vectores virales. Pero ya existen numerosas mejoras a esta plataforma, que ofrecen un significativo aumento en seguridad y efectividad, además de mayor simpleza en el bio-proceso.
Además del principal vector viral usado (retrovirus), otros virus como lentivirus o adeno-associated virus (AAV) son preferidos por los estudios más nuevos. Los lentivirus pueden integrarse a células que no están en división celular, permiten secuencias genéticas de mayor tamaño e integran los genes deseados más frecuentemente en zonas codificantes del ADN. Los AAV tienen tropismo por ciertos órganos (hígado) y no se integran al ADN, disminuyendo el riesgo de mutagénesis.
Además de vectores virales, están disponibles formas de edición genética basadas en endonucleasas de origen bacteriano, como CRISPR-Cas9 y TALEN. Estas endonucleasas son dirigidas a sitios específicos del ADN para “cortar y pegar” de acuerdo a instrucciones pre-establecidas. Aunque su uso en humanos es aún muy precoz, los sistemas de endonucleasas han demostrado ser altamente versátiles, eficientes y seguros. Así, es posible incorporar secuencias genéticas cada vez más complejas y en sitios del ADN más seguros.
En caso de presentarse efectos adversos severos, como ocurrió con la leucemia aguda de los niños con SCID, se han desarrollado sistemas para “apagar” el gen transferido. De ellos, los genes suicidas son los más comunes. Estos consisten en un gen «extra» que se incorpora a la secuencia genética a transferir y que codifica para una proteína que per-se no tiene actividad. Pero, en presencia de una droga (o más bien, una pro-droga), la proteína es capaz de llevar a la célula a la apoptosis. Ejemplos de genes suicidas son el gen de la Timidina Kinasa (tk) y la forma inducible de Caspasa-9 (iCASP9), activados con las pro-drogas Ganciclovir y Rimiducid (AP1903), respectivamente. Otra forma de elemento de seguridad consiste en agregar un antígeno de membrana a la secuencia genética, antígeno que puede ser atacado con anticuerpos monoclonales. Por ejemplo, CAR-T cells que expresen además CD20 o EGFR, pueden ser eliminadas administrando los anticuerpos monoclonales anti-CD20 (Rituximab) y anti-EGFR (Cetuximab).
Más allá de la seguridad, la terapia génica será cada vez más efectiva. En cáncer, para aumentar la efectividad de CAR-T cells y formas análogas, se puede agregar uno o más elementos que aumenten la potencia y eviten la resistencia ofrecida por el micro-ambiente tumoral. Así, CAR-T cells pueden ser sintetizadas para secretar citoquinas pro-inflamatorias como IL-12 o IL-15. También, pueden agregarse señales que “engañen” a las células tumorales, como PD-1 o el receptor de TGF-ß, que en vez de ser inhibitorios para la célula T, se modifican para ser activantes. Además, es posible crear células “multi-CAR” (p.ej.: anti-CD19 + anti-CD20 ó CD22), que pueden atacar más selectivamente a células tumorales, con opciones menores de resistencia.
Hágalo usted mismo!
El gran problema que la terapia génica enfrentará será el acceso. En EE.UU., las terapias antes mencionadas fueron aprobadas con un costo cercano a los 300 millones de pesos. Y aunque el precio pudiese llegar a bajar, la aplicabilidad generalizada sigue siendo ilusoria.
La expansión en biotecnología e ingeniería genética crea la posibilidad de que muchos grupos puedan hacer su propia versión de CAR-T cells u otras formas de terapia génica. En sintonía, la EMA ha avalado recientemente que hospitales acreditados puedan desarrollar sus propias formas de CAR-T cells (link a artículo en la prensa). Más allá de las razones económicas y regulatorias de fondo, la señal de la EMA es una sorpresa positiva. Grupos organizados, con adecuada capacidad humana y tecnológica, tendrán la opción de desmarcarse de la industria farmacológica. Así es posible que pacientes puedan acceder a este tipo de terapias con costos más razonables y a corto o mediano plazo. La señal de la EMA es una oportunidad para países no desarrollados para emular el espíritu y comenzar a emprender localmente.
Todos soñamos con terapia génica. En mayor o menor medida, refleja la curiosidad y la esperanza de tantos, científicos o no, de doblarle la mano a cuanta enfermedad devastadora existe. Unos miran su existencia con reticencia, alertando sobre riesgos y dilemas éticos. Otros, asombrados por el infinito potencial, piensan en el sinnúmero de puertas que puede abrir. Independientemente, seamos cartógrafos o innovadores, el llamado es a trabajar juntos, alineados por un objetivo común. Y es que la terapia génica llegó para quedarse y es una oportunidad como pocas se presentan por generaciones.
