Brentuximab: un nuevo standard en Linfomas Cutáneos Avanzados
La marcación positiva para CD30 en los Linfomas Cutáneos dio paso al uso del anti-CD30 conjugado anticuerpo-droga Brentuximab-vedotin. Los resultados del estudio ALCANZA fundamentaron la aprobación del fármaco por la FDA en 2017. Tan imponente fue el estudio, que fue promovido como el cambio esperado en el arsenal terapéutico. Aquí, un análisis al respecto.
El cuidado de los pacientes con linfomas no Hodgkin (LNH) cutáneos es enormemente complejo. Terreno de fronteras difusas entre dermatólogos y hematólogos, la mayoría de los casos corresponde a LNH de estirpe T, fundamentalmente Micosis Fungoides (MF). Como prototipo de linfoma indolente, los linfomas cutáneos suelen no progresar por años o décadas, complicando al paciente con lesiones pruriginosas o estéticamente molestas, de curso recidivante. En ese caso, el manejo es esencialmente de baja intensidad, usando corticoides, quimioterapia tópica y/o diferentes formas de radiación, con buena respuesta y muchas veces duraderas (ver figura más abajo). No obstante, un significativo grupo de personas con enfermedad limitada a la piel progresa a etapas avanzadas, incluyendo pacientes con MF/Síndrome de Sèzary (SS) y LNH T periféricos. En tal situación, las opciones de tratamiento son muchas, pero de alta efectividad son mínimas, y el pronóstico es ominoso. Cómo tratar a los pacientes con Linfomas cutáneos avanzados es entonces un desafío.
Brentuximab-vedotin
El año pasado, la FDA aprobó el uso de Brentuximab vedotin (conjugado droga-anticuerpo monoclonal: MMAE+antiCD30). La aprobación es para pacientes con LNH-T cutáneos en etapas avanzadas que recaen a al menos un tratamiento sistémico previo. La aprobación se basa en el estudio multicéntrico, internacional (13 países), randomizado y fase 3 ALCANZA (Miles Prince et al. Lancet 2017). El resultado del estudio sugiere un cambio en el paradigma del manejo de este tipo de pacientes, promoviendo a Brentuximab-vedotin como primera elección en pacientes recaídos o refractarios.
En detalle, el estudio incluyó 131 pacientes a lo largo de 3 años, con LNH-T cutáneos tipo MF y LNH-T anaplásico en etapa avanzada y que recayeron a al menos una terapia sistémica previa. El grupo experimental recibió Brentuximab vedotin en dosis estándar (1,8mg/Kg cada 3 semanas por 16 ciclos) y el grupo control recibió Bexaroteno (300mg/m2) o Metotrexato (5–50mg/semana) a elección del médico tratante. El objetivo primario fue el % de pacientes que logró una duración de respuesta objetiva mayor a 4 semanas. La diferencia en el objetivo primario fue marcada: 56,3% para el grupo experimental y 12,5% para el grupo control. La diferencia absoluta en la respuesta es de tal magnitud que la conclusión del estudio es que Brentuximab vedotin debiese ser considerado el nuevo estándar de tratamiento de los Linfomas no Hodgkin primarios de piel en etapa avanzada.
Los excelentes resultados, no obstante, deben ser evaluados en perspectiva. Primeramente, 3 de cada 4 pacientes incluidos tuvo MF / SS, por lo que extrapolar estos resultados a todos los LNH-T cutáneos es sin dudas discutible. Además, 1 de cada 3 pacientes con MF incluidos estaba en etapa IA o IIA, etapas normalmente tratadas con terapias tópicas. También, la mayoría de los pacientes, incluso en etapas más avanzadas, no tenía compromiso nodal ni visceral. Adicionalmente, los pacientes debían haber recaído a una terapia sistémica previa, muchos de los cuales fue metotrexato o bexaroteno, lo que afecta potencialmente a la rama control. Por último, la eficacia del fármaco no tuvo relación con el grado de expresión de CD30, criterio que se requería de al menos un 10%. Es decir, aunque aparentemente indiscutible la eficacia de Brentuximab vedotin, el comportamiento de la droga parece ser más el de un anti-neoplásico (MMAE) tradicional, que el de un anticuerpo monoclonal, y la aplicabilidad del estudio mayoritariamente para pacientes con LNH-T cutáneos indolentes, en etapas más bien tempranas y de uso idealmente inicial (2da o 3era líneas).
Cambio de Práctica Clínica?
La aplicabilidad del estudio ALCANZA a la realidad Chilena es compleja. Como escribí anteriormente (El ascenso de Hodgkin), Brentuximab vedotin es un fármaco de muy alto costo. El total del tratamiento por 16 ciclos de 3 semanas alcanza los 200 millones de pesos. Este costo no está cubierto por el plan AUGE/GES de Linfomas en personas mayores de 15 años y usualmente debe ser (mayoritariamente) solventado por el/la paciente. Por el momento, estrategias como la Ley Ricarte Soto no logran cubrir este tipo de drogas nuevas y, en la realidad, el número de pacientes con posibilidades para pagar el tratamiento es muy menor.
Fuera del tema costos, hay un segundo problema: Brentuximab-vedotin parece no tener potencial curativo. Aunque no puede directamente asumirse del estudio, el gráfico de Kaplan-Meier, asociado al gráfico de respuesta individual, sugiere que Brentuximab-vedotin logra respuestas más profundas, que duran más tiempo. Y, similar a lo descrito en Linfoma de Hodgkin, es un reflejo de la actividad de MMAE como droga citotóxica de alta potencia y no un efecto inmuno-modulador vía anti-CD30. Quizás, el comparador ideal entonces hubiese sido Pralatrexate, Gemcitabina, Alemtuzumab o, inculso, Trasplante de Precursores Hematopoyéticos (TPH). Parece un poco injusta la rama control y tiende a favorecer el efecto de la droga experimental.
Conclusiones
Creo que hay 2 preguntas que quedan por resolver: la primera es si vale la pena el gasto (personal o en salud pública) por una intervención así? y, la segunda, si el costo no fuese tema, cómo y cuándo integro esta terapia al algoritmo de tratamiento.
Contestando lo primero, creo que basado en los resultados de este estudio, para nuestra realidad, no se cumple con lo necesario para hacer un cambio en el paradigma de tratamiento. Disfrazado de “algo nuevo”, Brentuximab-vedotin es un poco más y un poco mejor de “lo mismo”, a un costo muy por sobre “lo antiguo”. Pero, si el costo no fuese problema, probablemente sería una alternativa muy atractiva para pacientes en primera progresión sistémica o recaída, con el objetivo de lograr una remisión completa lo más duradera posible. Tanto así, que daría pie a discutir si consolidar con Alo-TPH pudiese llegar a curar la enfermedad.
No obstante, no hay que engañarse. Y es que nuevamente estamos intentando curar una enfermedad que intrínsecamente es resistente a las drogas anti-neoplásicas y la resistencia a la apoptosis es parte de su naturaleza. Realmente creemos que vamos a encontrar una panacea usando los mismos ingredientes?
