Vitamina D en Linfomas
Nuevas drogas se apruebas por beneficios muchas veces marginales. Además, el costo directo al paciente de las nuevas drogas es usualmente extraordinario. Por suerte, una medida tan simple como corregir el déficit de Vitamina D es algo de bajo costo, simple y con un impacto significativo en la sobrevida de los pacientes con diferentes formas de Linfomas. Aquí, un breve análisis al respecto y un llamado a incorporar la medición y suplementación de vitamina D en pacientes hémato-oncológicos.
Parte de la historia de la medicina son los “sanatorios para tuberculosos”. A mediados de 1800, en Europa se instauró el concepto de sanatorio para personas que padecían tuberculosis (I. Duarte. ARS Medica 2005;34,2). Se promovía un ambiente muy particular: ambiente de montaña, reposo al aire libre, ejercicio graduado y dieta nutritiva, todo bajo supervisión médica. Por más de un siglo, fueron el estándar de tratamiento, hasta que el descubrimiento de los antibióticos los hizo desparecer.
No muchos años atrás se descubrió una de las principales razones que hacía que pacientes con tuberculosis mejorasen en los sanatorios. La exposición solar aumenta la síntesis y activación de la vitamina D (VitD). A su vez, la forma biológicamente activa de la VitD (1,25-dihidroxi) activa células del sistema inmune innato para eliminar al Mycobacterium tuberculosis, efecto que no ocurre cuando la VitD no está en su forma activa. Estudios actuales muestran que la suplementación con dosis altas de Vitamina D es sinérgica al efecto de los antibióticos, siendo potencialmente útil para casos de tuberculosis multiresistente (SUCCINCT study. Salahuddin et al. BMC Infect Dis. 2013).
El conocimiento sobre el rol de la vitamina D que emergió desde la tuberculosis fue la base para investigar el impacto en la patogénesis, el pronóstico y el tratamiento de pacientes con diferentes formas de cáncer, incluyendo los linfomas.
Niveles de Vitamina D bajos se asocian a mal pronóstico en Linfomas
A comienzos de los años 2000, más de 10 estudios pequeños sugerían que personas con niveles insuficientes de VitD (<25 ng/mL) tenían más riesgo de generar cáncer. Esto fue corroborado por un estudio prospectivo de cohorte, que demostró que niveles de insuficiencia se asocian a un incremento de 17 y 29% del riesgo de generar y morir por cáncer, respectivamente.
El primer estudio en linfomas fue dirigido por la Clínica Mayo (M. Drake et al. JCO 2010). Se estudiaron 983 pacientes con diferentes formas de Linfoma no Hodgkin, tanto B como T. Al diagnóstico, el 44% de los pacientes tenía niveles <25 ng/mL, lo que empeoraba al completar el tratamiento (51%). El efecto de los niveles de Vit D fue significativo para el subgrupo de pacientes con Linfoma Difuso de Células Grandes B (LDCGB) y Linfomas de estirpe T (LNH-T). En ambos casos, tener niveles bajos al diagnóstico aumentó al doble el riesgo de recaída y muerte.
Posteriormente, el grupo de Michael Pfreundschuh, en Alemania, evaluó el efecto de los niveles de Vit D exclusivamente en pacientes con LDCGB, usando muestras de más de 300 pacientes reclutados para los estudios randomizados RICOVER-60 y RICOVER-noRTh (JT. Bittenbring et al. JCO 2014). Confirmando lo demostrado por Drake et al., niveles bajos de VitD (<8 ng/mL en este estudio) al diagnóstico se asoció a un mayor riesgo de recaída y muerte. Pero, muy interesantemente, el efecto fue exclusivo para el grupo de pacientes tratados con Rituximab (R-CHOP), mientras que para el grupo de pacientes tratados sin Rituximab (CHOP), niveles bajos de VitD no influyeron en los resultados.
La misma publicación complementó el hallazgo con un estudio in-vitro para evaluar el efecto de Vit D sobre la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (Rituximab) mediada por los linfocitos NK. Se aislaron linfocitos NK de sangre periférica de pacientes con y sin niveles bajos de Vit D y se expusieron a una línea celular (Daudi) en presencia de dosis crecientes de Rituximab. Como muestra la figura de abajo, los linfocitos NK de personas con niveles bajos de VitD (barras doradas) son significativamente menos eficaces que los de personas con niveles normales (barras azules) para eliminar células malignas.
Muy poco después, un estudio similar demostró la asociación con Linfoma no Hodgkin de variedad Folicular (J. Kelly et al. JCO 2015). Pacientes con niveles bajo 20 ng/mL tienen 2 veces más riesgo de progresar y de morir. Más aún, un estudio que estudió una cohorte de 642 pacientes con LNH Folicular seguidos por 10 años demostró que el impacto de los niveles de Vitamina D ocurre tan pronto como a los 12 meses de seguimiento (SI. Tracy et al. Blood Cancer Journal 2017). Entonces, es posible que se pueda identificar al subgrupo de pacientes con LNH Folicular con el mayor riesgo de progresión tan sólo mediante la medición de niveles de vitamina D.
Tratamiento con altas dosis de Vitamina D corrige el mal pronóstico
Por el momento, la evidencia sobre tratamiento y suplementación con VitD en pacientes con Linfomas es la mínima.
Un solo estudio (#NCT01787409), liderado por la Universidad de Iowa y la Clínica Mayo en EEUU., está evaluando la efectividad de la suplementación con altas dosis de VitD en pacientes con Linfomas indolentes, incluyendo leucemia linfática crónica. Pacientes con niveles bajo 30 ng/mL son tratados con VitD 50.000 UI vía oral semanal por 12 semanas (600.000 UI total de carga) y luego mantención con la misma dosis, pero de administración mensual hasta completar 3 años. El objetivo principal es evaluar la sobrevida libre de progresión a 12 meses y, en el caso de la LLC, el tiempo a próximo tratamiento. El estudio ya completó el reclutamiento e informó los resultados de la efectividad del tratamiento en cuanto a lograr niveles >30 ng/mL (JG. Sfeir et al. Blood Cancer Journal 2017). Al diagnóstico, 45% de los pacientes tenía niveles insuficientes (mediana 17.0 ng/mL) y con el esquema, un 97% de ellos logró niveles normales (54,7 ng/mL). Como contraparte, de los 158 pacientes enrolados, 8 tuvieron alzas transitorias del calcio. En todos los casos, la hipercalcemia fue leve y asintomática, cediendo al suspender la fase intensiva (12 semanas iniciales) de tratamiento. Los resultados de sobrevida aún no están disponibles, pero de ser positivos, sentarán base para la aprobación como tratamiento de soporte de pacientes con linfoma.
Medir y Tratar Siempre
La utilidad de medir VitD y tratar el déficit en pacientes con Linfomas es aún controversial, dado que el impacto en sobrevida es aún desconocido. No obstante, la evidencia actual es consistente, con fundamento fisiopatológico demostrado y con un efecto que es “tumor independiente”. Tanto en los Linfomas, como en muchos otros tipos de cáncer, los niveles bajos de VitD impactan negativamente en la sobrevida de los pacientes. Y, más aún, la escasa evidencia sugiere que el tratamiento (de bajo costo y administración simple vía oral) es beneficioso para corregir el mal pronóstico y potencialmente mejorar resultados.
En nuestro país, un solo estudio ha evaluado la prevalencia de déficit de VitD en pacientes con Linfomas (P. Florenzano et al. Rev Med Chi 2016). Se estudiaron 90 pacientes sometidos a trasplante hematopoyético por distintas causas, incluyendo Linfomas. La mediana de VitD fue de 12 ng/mL y el 96% de los pacientes tuvo niveles insuficientes <30 ng/mL. Además, el 45% de los pacientes tuvo hiperparatiroidismo secundario y 11% baja densidad mineral ósea. Aunque el trasplante per se tiene implicancias distintas a la de los pacientes recientemente diagnosticados, el concepto es que nuestros pacientes (probablemente reflejando a nuestra población general) tienen una gran carencia de VitD, que probablemente impacta silenciosamente en la probabilidad de recaída, sobrevida y tasas de complicaciones.
En suma, en ausencia de terapias sofisticadas y de alto impacto, que hagan irrelevante a la Vitamina D, parece lógico medir y tratar el déficit de VitD universalmente a los pacientes con Linfomas (y quizás a todos los pacientes con cáncer). Ojalá que algo mejor llegue y desplace a la Vit D a los anales de la historia de la medicina, tal como pasó con los Sanatorios de Tuberculosis. Mientras tanto, usémosla.
